Een eerste deelnemer heeft een dosis gekregen in de eerste fase 1-test bij mensen van Arvinas, die ARV-102 test, een oraal kandidaat-medicijn voor neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson en progressieve supranucleaire parese (PSP), een atypische parkinsonaandoening.
De fase 1-test, die nu gezonde vrijwilligers werft bij het Centre for Human Drug Research in Nederland, heeft als doel de veiligheid en tolerantie van ARV-102 te evalueren. Het onderzoekt ook de farmacokinetiek van het experimentele medicijn, wat betekent hoe het in het lichaam wordt opgenomen, zich erdoor beweegt en eruit wordt verwijderd, en de farmacodynamica, of de effecten ervan op het lichaam.
Arvinas heeft ARV-102 ontwikkeld met behulp van zijn eigen PROTAC-eiwitafbraakplatform, dat ziekteveroorzakende eiwitten markeert voor afbraak. Het sleutelaspect van deze onderzoeksbehandeling is dat het ontworpen is om de bloed-hersenbarrière te doorkruisen, een zeer selectief membraan dat het centrale zenuwstelsel, bestaande uit de hersenen en het ruggenmerg, afschermt van de systemische bloedsomloop. Het kan dan doelgericht het leucine-rijke repeat kinase 2 (LRRK2), een eiwit dat bekend staat om zijn overactiviteit bij de ziekte van Parkinson en PSP, afbreken.
“De ziekte van Parkinson en progressieve supranucleaire parese zijn verwoestende ziekten en deze belangrijke stap van het doseren van de eerste gezonde vrijwilliger met ARV-102 markeert een belangrijke mijlpaal in ons streven naar het ontwikkelen van transformerende therapieën voor mensen die leven met neurodegeneratieve ziekten,” zei Angela M. Cacace, PhD, senior vice-president, neurowetenschappen en platformbiologie bij Arvinas, in een persbericht van het bedrijf.
Mutaties in het LRRK2-gen, dat instructies geeft voor het maken van het gelijknamige eiwit, zijn een van de meest voorkomende genetische oorzaken van de ziekte van Parkinson. Het LRRK2-eiwit wordt ook als overactief beschouwd bij de ziekte van Parkinson, zelfs bij patiënten zonder een mutatie. Zijn overactivatie in microgliacellen, de immuuncellen van de hersenen die neuronen beschermen tegen verschillende soorten bedreigingen, is gekoppeld aan hersenontsteking, ook wel neuro-inflammatie genoemd.
Volgens preklinische gegevens verlaagde ARV-102 de niveaus van LRRK2 in menselijke microgliacellen. Bij niet-menselijke primaten bereikte orale toediening van ARV-102 diepe hersengebieden, waaronder de cortex, evenals het striatum en het cerebellum, die twee hersengebieden zijn betrokken bij de controle van vrijwillige bewegingen. In de cortex en het striatum leidde ARV-102 tot een afbraak van LRRK2 met 87%, en in het cerebellum met 89%.
Bovendien toonde ARV-102 in een muismodel van de ziekte van Parkinson een betere doelwitbinding en een grotere potentie in vergelijking met een traditionele LRRK2-remmer, of blokker. De afname in LRRK2 werd ook gedetecteerd in het cerebrospinale vocht van primaten.
Naast veiligheids- en tolerantie-maatregelen zal de fase 1-test ook de afbraak van LRRK2 evalueren, evenals verkennende beoordelingen van LRRK2-pathwaybiomarkers.
“Er is een grote onvervulde behoefte bij veel neurologische ziekten, en in tegenstelling tot andere therapeutische benaderingen ontworpen om LRRK2-activiteit te remmen, is ARV-102 een onderzoeksmiddel, een orale PROTAC-afbreker, speciaal ontworpen om de bloed-hersenbarrière te passeren en het LRRK2-eiwit af te breken,”, zei Cacace.
Tijdens de webcast noemde Cacace de bevindingen van de therapie bij de primaten “zeer opwindend”. Nu is Arvinas gericht op het testen van de experimentele behandeling bij mensen.
“Als pionier in gerichte eiwitafbraak geloven we dat PROTAC-afbrekers een groot potentieel hebben om het behandelingsparadigma voor patiënten met neurodegeneratieve ziekten te veranderen,”, zei Cacace.
Nederlands 
English